王彥明課題組在Molecular Cancer Research雜志發表關於PAD4調控腫瘤兄妹肉文生長與轉移的最新研究

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2020年3月19日,河南大學生命科學學院王彥明教授課題組及合作者在腫瘤轉移領域取得重要進展,在國際上首次揭示組蛋白瓜氨酸化可在腫瘤細胞中解聚染色體並導致細胞外染色質絲的形成。而催化瓜氨酸化並在腫瘤組織中高表達的蛋白質肽基精氨酸脫氨酶4(PAD4)對促進腫瘤生長及轉移發揮著重要作用。該研究成果以“Endogenous PAD4 in Breast Cancer Cells Mediates Cancer Extracellular Chromatin Network Formation and Promotes Lung Metastasis”為題,以全文形式在《Molecular Cancer Research》雜志在線發表(DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-19-0018)。王彥明教授為本文通訊作者,賓夕法尼亞州立大學是第一作者單位,河南大學是通訊作者單位。

PAD4是一種表觀遺傳學修飾酶,可以將組蛋白上的若幹精氨酸位點轉化為瓜氨酸。之前的研究中表明PAD4在嗜中性粒細胞(一種免疫細胞)中高度表達。該細胞中的瓜氨酸化修飾可介導染色體DNA壓縮組裝的組蛋白放松解聚。通過調節染色體DNA致密化的程度,PAD4在嗜中性粒細胞中可形成主要成份為DNA和組蛋白的細胞外染色質網,稱為中性粒細胞胞外誘捕網(NETs)。NETs的正常作用是捕獲入侵的微生物,但之後的研究表明中性粒細胞釋放的NETs也能促進癌癥轉移。另外,其它研究也表明PAD4在巨噬細胞和嗜酸性粒細胞的高表達也足以導致中性粒細胞以外的細胞形成類似的結構。

乳腺癌是女性癌癥相關死亡的一個首要原因。轉移性乳腺癌患者有很高的死亡風險。在腫瘤領域,PAD4也被發現在各種類型的惡性腫瘤細胞中表達較高;然而,PAD4在乳腺癌細胞中的作用知之甚少。該研究旨在瞭解乳腺癌細胞中PAD4的表成吉思汗達是否會影響癌癥生物學,如腫瘤生長和轉移。”

該研究首先利用腫瘤數據庫Oncomine對PAD4在人乳腺癌組織中的基因表達情況進行瞭分析。結果顯示,人類乳腺癌細胞比正常細胞更有可能具有高表達的PAD4水平。與此相一致的是,一種名為4T1的小鼠乳腺癌細胞株的PAD4水平遠遠高於其他癌癥類型的細胞株。由於已知PAD4在染色體DNA解聚和NETs形成中的作用,團隊研究瞭PAD4在乳腺癌細胞中的表達如何影響染色質的結構。他們發現,激活4T1細胞中的PAD4會導致組蛋白的修飾和細胞外染色質絲的釋放進而形成蓬松的網狀結構,作者稱之為癌細胞外染色質網絡(CECNs)。進一步的實驗證明,無論是在細胞培養還是腫瘤移植的小鼠中,CECNs的形成都需要PAD4。肺是4T1腫瘤常見的轉移部位。通過分析不同PAD4基因型移植腫瘤的生長和轉移,作者觀察到表達PAD4的腫瘤在小鼠中生長明顯加快,肺轉移明顯增多。而通過CRSPR/Cas9敲除PAD4後的腫瘤細胞卻生長與轉移減緩。通過細致的機理分析,作者發現PAD4在癌細胞到達肺部後促進瞭轉移性腫瘤的生長。該結果將有助於研究人員開發針對這一過程的藥物。

這項研究由河南大學、手機看免費片賓州州立大學(PSU)和美國國立衛生研究院/國傢癌癥研究所資助(NIH/NCI)。其他參與此項研究的河南大學人員包括王彥明課題組博士生劉征及姚煥玲。

上述工作也獲得瞭國外新聞媒體的報道,其中包括American Association for Cancer Research、fiercebiotech、和business-standard。

論文鏈接:https://mcr.aacrjournals.org/content/early/2020/03/13/1541-7786.MCR-19-0018

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